Стимуляция иммунной системы липосомами с оротатом калия (обзор)

   В обзорной статье проанализирован имеющийся мировой опыт получения липосом для адресной доставки лекарственного вещества – оротата калия – в тканевые макрофаги для стимуляции иммунной системы. Подбор литературных источников осуществлялся на основе актуальности информации и глубины проведенных исследований. Установлено, что липосомы – наноконтейнеры, везикулы (пузырьки), образованные двухслойной липидной мембраной, во внутреннее пространство которых заключено действующее лекарственное вещество. Липосомы применяют в медицине, ветеринарии и косметологии для адресной доставки веществ в клетки мишени. Они могут быть получены конвекционным методом, а также методами озвучивания, растворения и удаления детергента, испарения с обращением фаз и другими. Поиск и анализ литературных источников и патентной базы показал, что широко используемыми методами получения липосом являются инжекционный и ручного встряхивания. Другим перспективным средством доставки активных компонентов являются ниосомы – везикулы на основе поверхностно-активного вещества. Для получения ниосом используют метод обработки растворов в ультразвуковом дезинтеграторе. В качестве активного вещества выбрано известное иммуностимулирующее средство – оротат калия. Клетками-мишенями для липосом являются тканевые макрофаги – начальное звено в иммунологической цепи. Они, в частности, выполняют антигенпрезентирующую функцию, выделяют ряд цитокинов и другие. Испытания препарата, содержащего липосомы с инкапсулированным оротатом калия, в опытах на крысах и свиньях показали его высокую регенерационную способность, антибактериальную активность и противовоспалительный эффект. На основании литературных данных предложена схема действия липосом с инкапсулированным оротатом калия.

1. Белоусов Ю. Б. Инновационные лекарственные препараты в реальной клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2006;11(S):38-43. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=13046421 EDN: KZMWKF

2. Каплун А. П. Нанофармацевтика – фармацевтика будущего. Нанотехнологии и охрана здоровья. 2009;3(1):22-27. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=13291250 EDN: LEWEDF

3. Якубина М. В. Исследование по разработке состава и экстемпоральной технологии ранозаживляющей мази с антибиотиком доксициклином. Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты : сб. тез. конф. Самара: ООО «Офорт», 2020. С. 280-281. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44245822 EDN: PFVUXH

4. Журба В. А., Ковалев И. А. Клинические испытания опытных образцов изделия «Антисептические нетканые материалы на основе биодеградируемых пористых нановолокон». Вестник Алтайского государственного аграрного университета. 2019;(2):148-152. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=38246151 EDN: QJMUEJ

5. Филатова А. В., Тураев А. С., Выпова Н. Л., Азимова Л. Б., Джурабаев Д. Т., Худойназаров И. А. Исследование ранозаживляющих свойств гидрофильного геля. Universum: химия и биология. 2020;(3-1(69)):33-36. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=42557034 EDN: TSVFFR

6. Лазаренко В. А., Иванов С. В., Иванов И. С., Иванов А. В., Цуканов А. В., Тарабрин Д. В., Кулабухов А. С., Тарабрина О. В. Сравнительный анализ влияния витамина С и оротата калия на морфологическую картину при имплантации герниоимплантата в эксперименте. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019;(1):33-40. doi: 10.21626/vestnik/2019-1/04 EDN: ISFQQY

7. Нагиев Э. Р., Нагиева С. Э., Исмаилова Ф. Э. Исследование содержания уридиловых нуклеотидов и активности аспартаткарбамоилтрансферазы в тканях облученных крыс при введении оротовой кислоты и перфторана. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017;62(5):5-10. doi: 10.12737/article_59f2ef130f5421.00591025 EDN: ZTSXLX

8. Белоусова Т. А. Фармакологические свойства метилурацила (Обзор литературы). В сб.: Ретиноиды. М.: ЗАО «Ретиноиды», 2009. С. 11-43. Режим доступа: https://retinoids.ru/pub/articles/farmakologicheskie-svoistva-metiluratsila?print

9. Артемьев Д. А., Красников А. В., Красникова Е. С., Козлов С. В. Особенности механизма иммунной системы крупного рогатого скота (обзор литературы). Научная жизнь. 2019;14(6): 975-982. doi: 10.35679/1991-9476-2019-14-6-975-982 EDN: OPDSBT

10. Иммунотерапия: руководство для врачей. Под ред. Р. М. Хаитова, Р. И. Атауллаханова, А. Е. Шульженко. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 768 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970453728.html

11. Железникова Г. Ф. Механизмы взаимодействия возбудителя инфекции и иммунной системы хозяина. Инфекционные болезни. 2006;4(3):69-77. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=9535525 EDN: IARIBP

12. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции. Цитокины и воспаление. 2004;(2):16-22. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=9124580 EDN: HRRMZV

13. Радаева О. А., Костина Ю. А., Еремеев В. В., Искандярова М. С., Солодовникова Г. А. Цитокины как потенциальная мишень иммунотерапии артериальной гипертензии и вторичных сердечно-сосудистых осложнений. Современные проблемы науки и образования. 2021;(3):191. doi: 10.17513/spno.30941 EDN: PFDDGC

14. Каштальян О. А., Ушакова Л. Ю. Цитокины как универсальная система регуляции. Медицинские новости. 2017(9):3-7. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30053928 EDN: ZHRKTB

15. Ческидова Л. В., Брюхова И. В., Григорьева Н. А. Перспективные направления создания лекарственных средств нового поколения для животных с применением биотехнологий (обзор). Ветеринарный фармакологический вестник. 2019;(2(7)):29-38. doi: 10.17238/issn2541-8203.2019.2.29 EDN: EPQCVF

16. Дудниченко А. С., Краснопольский Ю. М., Швец В. И. Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и клинике. Харьков: Каравелла, 2001. 143 c.

17. Wissing S. A., Kayser O., Muller R. H. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56:1257-1272. doi: 10.1016/j.addr.2003.12.002

18. Mandal M., Mathew E., Provoda C., Dall-Lee K. Delivery of macromolecules into cytosol using liposomes containing hemolisin. Medods Enzimol. 2003;(378):319-339.

19. Гусев Е. Ю., Зотова Н. В., Журавлева Ю. А., Черешнев В. А. Физиологическая и патогенетическая роль рецепторов-мусорщиков у человека. Медицинская иммунология. 2020;22(1):7-48. doi: 10.15789/1563-0625-PAP-1893 EDN: QDCQCU

20. Mohammed A. R., Weston N., Coombes A. G. A., Fitzgerald M., Perrie Y. Liposome formulation of poorly water soluble drugs: optimisation of drug loading and ESEManalysis of stability. International Journal of Pharmaceutics. 2004;285(1-2):23-34. doi: 10.1016/j.ijpharm.2004.07.010

21. Wang C. X., Li C. L., Zhao X., Yang H. Y., Wei N., Li Y. H., Zhang L., Zhang L. Pharmacodynamics, pharmacokineticsand tissue distribution of liposomal mitoxantrone hydrochloride. Yao Xue Xue Bao. 2010;45(12):1565-1569. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21351498/

22. Новикова А. А., Кезимана П., Станишевский Я. М. Методы получения липосом, используемых в качестве носителей лекарственных средств (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(2):134-138. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=34994629 EDN: XOQJQD

23. Дмитриева М. В., Тимофеева Т. А., Оборотова Н. А., Краснюк И. И., Степанова О. И. Характеристика и оценка стабильности липосомальных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(3):36-44. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=35538460 EDN: OYVYLF

24. Crites T. J., Maddox M., Padhan K., Muller J., Eigsti C., Varma R. Supported Lipid Bilayer Technology for the Study of Cellular Interfaces. Current Protocols in Cell Biology. 2015;(68):24.5.1-25.5.31. doi: 10.1002/0471143030.cb2405s68

25. Королёва А. И., Безруков Д. А., Михайлова Н. А., Каплун А. П., Швец В. И. Способ получения липосом: пат. №2325150 Российская Федерация. № 2007114164/15: заяв. 17. 04. 2007; опубл. 27. 05. 2008. Бюл. № 15. 5 с.

26. Мосягин В. В., Рыжкова Г. Ф., Сорокина Ю. Е., Зернова А. В. Ранозаживляющий гель с липосомами и способ его получения: пат. № 2697669 Российская Федерация. № 2019101382: заявл. 17. 01. 2019; опубл. 16. 08. 2019. Бюл. № 23. 8 с.

27. Мосягин В. В., Рыжкова Г. Ф. Влияние геля с липосомами с инкапсулированным оротатом калия на процессы регенерации кожи у животных. Ветеринария и кормление. 2022;(1):33-36. doi: 10.30917/att-vk-1814-9588-2022-1-7 EDN: ZHFXRI

28. Анталь Й., Вайда З., Такатши Ж., Надь Б. Способ двухфазного получения липосом и способы их применений при изготовлении диагностических реагентов: пат. № 2567746 Российская Федерация. № 2012157015/10: заявл. 28. 05. 2010; опубл. 10. 11. 2015. Бюл. № 31. 25 с.

29. Таскаев С. Ю., Каныгин В. В., Мухамадияров Р. А., Кичигин А. И. Способ доставки борсодержащих препаратов для бор-нейтронозахватной терапии: пат. № 2589822 Российская Федерация. № 2014148670/15: заявл. 02. 12. 2014; опубл. 10. 07. 2016. Бюл. № 19. 17 с.

30. Ламажапова Г. П. Жамсаранова С. Д. Влияние липосом из жира байкальской нерпы на активность макрофагов. Успехи современного естествознания. 2003;(6):63-64. Режим доступа: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=14466&ysclid=lgeu15n0zp552344627

31. Qi N., Tang X., Lin X., Gu P., Cai C., Xu H., He H., Zhang Yu. Sterilization stability of vesicular phospholipid gels loaded with cytarabine for brain implant. International Journal of Pharmaceutics. 2012;427(2):234-241. doi: 10.1016/j.ijpharm.2012.02.008

32. Гулякин И. Д., Краснюк И. И. (мл.), Краснюк И. И., Беляцкая А. В., Степанова О. И., Плахотная О. Н., Жукова А. А., Григорьева В. Ю., Мазяркин Е. В., Tianlong Li. Создание липосомальной лекарственной формы нового отечественного противоопухолевого препарата ЛХС-1208. Advances in Science and Technology: сб. ст. XXIX Международ. научн.-практ. конф. М.: Изд-во ООО "Актуальность. РФ", 2020. Часть I. С. 57-59. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_43783018_85876748.pdf

33. Тазина Е. В., Полозкова А. П., Игнатьева Е. В. Стерилизующая фильтрация термолипосомальной дисперсии с доксорубицином. Отечественные противоопухолевые препараты : мат-лы IX Всеросс. научн.-практ. конф. Нижний Новгород, 2010. C. 90-91.

34. Гаврилов С. Г. Трансдермальные системы доставки местных средств: новые перспективы. Лечебное дело. 2021;(2):25-32. doi: URL: https://www.researchgate.net/publication/354837494_TRANSDERMAL_DRUG_DELIVERY_SYSTEMS_NEW_PERSPECTIVES EDN: JJIAKV

35. Базиков И. А., Омельянчук П. А. Система доставки биологически активных веществ с помощью ниосом: пат. №2320323 Российская Федерация. № 2006128323/15: заявл. 03. 08. 2006; опубл. 27. 03. 2008. Бюл. № 9. 6 с.

36. Поздеев А. В., Щербаков Н. П., Вагин К. Н., Низамов Р. Н. Методика получения липосомальных систем доставки лекарственных веществ в организм животных. Ветеринарный врач. 2021;(3):33-39. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=46171438 EDN: TZDGHB

37. Круглякова А. А. Особенности фармакокинетики липосомальных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2012;(1):37-40. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18911055 EDN: PXVPIR

38. Саквина О. И., Барышников А. Ю. Липосомы в направленной доставке противоопухолевых препаратов. Российский биотерапевтический журнал. 2008;7(4):80-85. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=13035323 EDN: KZGOFT

39. Huang Z., Szoka F. C. Jr. Bioresponsive liposomes and their use for macromolecular delivery. In: Gregoriadis G., ed. Liposome technology. Boca Raton, Florida: CRC Press. 2006;2:165-196.

40. Schiffelers R. M., Koning G. A., Hagen T., Fens M. H. A. M., Schraa A. J., Janssen A. P. C. A., Kok R. J., Molema G., Storm G. Anti-tumor efficacy of tumor vasculature-targeted liposomal doxorubicin. Journal of Controlled Release. 2003;91(1-2):115-122. doi: 10.1016/s0168-3659(03)00240-2

41. Гордова В. С., Дьячкова И. М. Антигенпрезентирующие клетки лимфоидных органов. Вестник Чувашского университета. 2014;(2):217-224. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21815581 EDN: SJKDSB

42. Лямина С. В., Малышев И. Ю. Поляризация макрофагов в современной концепции формирования иммунного ответа. Фундаментальные исследования. 2014;(10-5):930-935. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22564527 EDN: SZUGUF

43. Лямина С. В., Круглов С. В., Веденикин Т. Ю., Малышев И. Ю. Новая стратегия управления иммунным ответом при заболеваниях легких − роль сурфактантного белка d как бивалентного фактора репрограммирования макрофагов. Фундаментальные исследования. 2011;(1):90-97. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=15548207 EDN: NCGHBP

44. Mosmann T., Cherwinski H., Bond M., Giedlin M., Coffman R. Two types of murine helper T ceil clone. 1. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. Journal of Immunology. 1986;136(7):2348-2357. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2419430/

45. Евдокименко П. В. Метилурацил − забытый отечественный лекарственный препарат. Актуальные проблемы экопрофилактики и пути их решения : мат-лы Всеросс. научн.-практ. конф. Под общ. ред. Д. В. Воробьева, Н. В. Тимушкиной. Саратов: изд-во «Саратовский источник», 2019. С. 77-79. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=39207230 EDN: TMLUNM

46. Шидловская В. П. Небелковые азотистые вещества и их роль в оценке качества молока. Молочная промышленность. 2008;(3):48-51. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=13793851 EDN: LPWDBH

47. Mohammed A. R., Weston N., Coombes A. G. A., Fitzgerald M., Perrie Y. Liposome formulation of poorly water soluble drugs: optimisation of drug loading and ESEM analysis of stability. International Journal of Pharmaceutics. 2004;285(1-2):23-34. doi: 10.1016/j.ijpharm.2004.07.010