Роль системы цитохромов в биотрансформации ксенобиотиков и лекарственных средств (обзор)

Вещества, не являющиеся естественными метаболитами для организма млекопитающих и представляющие собой потенциально токсичные соединения, в современной науке называют ксенобиотиками. В связи с интенсификацией химической и фармацевтической промышленности концентрация таких соединений в воздухе, воде, почве и кормах для животных возрастает соразмерно увеличению производственных оборотов специализированных предприятий. Биотрансформация ксенобиотиков и лекарственных средств, или процесс детоксикации, является естественным и наиболее эффективным путем удаления из живого организма метаболитов чужеродной природы. В данном процессе принимают активное участие специальные ферментные системы, в числе которых и система цитохромов. Функции и роль отдельных типов цитохромов семейства Р450 в процессе биотрансформации ксенобиотиков у животных и человека частично изучены деятелями естественнонаучной области, однако значительное количество ферментов находится на стадии исследований. В обзоре представлен анализ результатов 60 научных публикаций по проблеме биотрансформации ксенобиотиков посредством систем цитохрома, выявлены основные особенности этого процесса и дан прогноз его использования при диагностике различных патологий.

1. Абрамян А. С., Макарова Л. М., Погорелый В. Е. К вопросу межвидового различия системы цитохрома Р450 при проведении доклинических исследований лекарственных средств. Современные проблемы естественных наук и фармации: сб. ст. Всеросс. научн. конф. Йошкар-Ола: Марийский ГУ, 2023. С. 311–314. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=54627907&pff=1 EDN: UNKGLC

2. Горина С. С., Топоркова Я. Ю. Сравнительный анализ гемопротеинов (Р450 и каталаз), участвующих в биосинтезе оксилипинов растений и животных. Новые технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: мат-лы Международ. конф. NT + M&Ec`2020. Весенняя сессия. Москва, 2021. М.: Институт новых информационных технологий, 2021. С. 274–279. DOI: https://doi.org/10.47501/978-5-6044060-1-4.48 EDN: CTDMTW

3. Королёва Е. С., Понамарёв В. С. Влияние препарата «Гепатон» на показатель цитохрома P450. Экология и природопользование: мат-лы Международн. научн.-практ. конф. Назрань – Кантышево: ООО «КЕП», 2020. С. 131–133.

4. Латыпова Э. А., Шишкина Т. В., Камбурова В. С. Анализ воздействия экотоксикантов окружающей среды на ферменты и гены системы метаболизма ксенобиотиков млекопитающих. Национальное здоровье. 2021;(2):52–55.

5. Манджиева А. А., Лукина П. А., Вечкитов Р. С., Аветисова И. В. Методы изучения механизмов биотрансформации ксенобиотиков in vitro. Студенческий научный форум: мат-лы международн. студен. научн. конф. Саратов: ООО «Евроазиатская научно-промышленная палата», 2021. Т. VIII. С. 22–23. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=45678037 EDN: JLSMFL

6. Мирошников М. В., Султанова К. Т., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Сравнительный обзор активности ферментов системы цитохрома P450 человека и лабораторных животных. Прогностическая ценность доклинических моделей in vivo. Трансляционная медицина. 2022;9(5):44–77. DOI: https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-5-44-77 EDN: IZGDRT

7. Попова О. С., Понамарев В. С., Кострова А. В., Агафонова Л. А. Фармакокинетические параметры кофеина у лабораторных животных в контексте оценки функционального состояния печени. Международный вестник ветеринарии. 2023;(2):142–149. DOI: https://doi.org/10.52419/issn2072-2419.2023.2.142 EDN: UAXPQW

8. Рембовский В. Р., Могиленкова Л. А. Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организм. СПб: изд-во Политехнического у-та, 2017. 384 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=38561435 EDN: ZDCTCR

9. Смирнов Л. П., Суховская И. В., Борвинская Е. В. Этоксирезоруфин o-деэтилаза - систематическая принадлежность и функциональные особенности как фермента фазы I биотрансформации ксенобиотиков (обзор). Ученые записки Петрозаводского государственного университета. 2015;(4):18–21. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=25069573 EDN: VCPNRL

10. Zemanova N., Anzenbacher P., Anzenbacherova E. The role of cytochromes P450 in the metabolism of selected antidepressants and anxiolytics under psychological stress. Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czech Republic. 2022;166(2):140–149. DOI: https://doi.org/10.5507/bp.2022.019

11. Dekant W. The role of biotransformation and bioactivation in toxicity. Molecular, Clinical and Environmental Toxicology. 2009;99:57–86. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-7643-8336-7_3

12. Jackson K. D., Durandis R., Vergne M. J. Role of Cytochrome P450 Enzymes in the Metabolic Activation of Tyrosine Kinase Inhibitors. International journal of molecular sciences. 2018;19(8):2367. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19082367

13. Файнгор А. И., Синицына Н. И., Воробьев А. Н., Абрамович Р. А., Потанина О. Г. Введение красителя при разработке тест-системы для фенотипирования изоферментов цитохрома Р450. Гармонизация подходов к фармацевтической разработке: сб. тез. III Международ. научн.-практ. конф. М.: Российский у-т дружбы народов (РУДН), 2020. С. 4–6. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=44818800 EDN: DDHSJU

14. Полякова И. С., Чурносов М. И., Пахомов С. П., Орлова В. С. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков. Актуальные проблемы медицины. 2011;(16(111)):223–228. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=19403719 EDN: QIPXGV

15. Manikandan P., Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Current Drug Targets. 2018;19(1):38–54. DOI: https://doi.org/10.2174/1389450118666170125144557

16. Щелканов Е. М., Тишина Е. А., Мануков Ю. И., Сапрыкин В. П. Биотрансформация ксенобиотиков моллюсками (Mollusca L., 1758) – индикаторами состояния водных экосистем. Географическая среда и живые системы. 2024;(1):154–173. DOI: https://doi.org/10.18384/2712-7621-2024-1-154-181 EDN: DNAIWP

17. Bogaards J. J., Bertrand M., Jackson P., Oudshoorn M. J., Weaver R. J., van Bladeren P. J., Walther B. Determining the best animal model for human cytochrome P450 activities: a comparison of mouse, rat, rabbit, dog, micropig, monkey and man. Xenobiotica. 2000;30(12):1131–1152. DOI: https://doi.org/10.1080/00498250010021684

18. Esteves F., Rueff J., Kranendonk М. The Central Role of Cytochrome P450 in Xenobiotic Metabolism-A Brief Review on a Fascinating Enzyme Family. Journal of Xenobiotics. 2021;11(3):94–114. DOI: https://doi.org/10.3390/jox11030007

19. Finnigan J. D., Young C., Cook D. J., Charnock S. J., Black G. W. Cytochromes P450 (P450s): A review of the class system with a focus on prokaryotic P450s. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 2020;122:289–320. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2020.06.005

20. Reed L., Arlt V. M., Phillips D. H. The role of cytochrome P450 enzymes in carcinogen activation and detoxication: an in vivo-in vitro paradox. Carcinogenesis. 2018;39(7);851–859. DOI: https://doi.org/10.1093/carcin/bgy058

21. Oesch F., Fabian E., Guth K., Landsiedel R. Xenobiotic-metabolizing enzymes in the skin of rat, mouse, pig, guinea pig, man, and in human skin models. Archives of Toxicology. 2014;88(12):2135–2190. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-014-1382-8

22. Tuychieva D., Alimova R., Mirkhamidova P. Content of cytochrome P-450 in microsomal fractions of the liver of pregnant rats and their embryos. E3S Web of Conferences. 2023;421:04009. DOI: https://doi.org/10.1051/e3sconf/202342104009

23. Vukomanovic D., Jia Z., Nakatsu K., Smith G. N., Ozolinš T. R. S. Riboflavin and pyrroloquinoline quinone generate carbon monoxide in the presence of tissue microsomes or recombinant human cytochrome P-450 oxidoreductase: implications for possible roles in gasotransmission. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2020;98(5):336–342. DOI: https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0376

24. Dilfuza T., Mashhura P., Parida M., Babakhanova D., Alimova R. Effect of pesticides on the content of cytochrome P-450 of the monooxygenase system and on the ultrastructure of hepatocytes in rat embryos. European Journal of Molecular and Clinical Medicine. 2020;7(3):2473–2483.

25. Gaisina A. A., Mekhtiev A. A., Nurullayeva A. N., Palatnikov G. M., Shamilov E. N. The impact of background γ-radiation on erythrocyte nuclear pathology, the serotonergic system, and cytochrome P-450 in hens (GALLUS GALLUS DOMESTICUS) from Azerbaijan. Ecotoxicology. 2022;31(5):846–851. DOI: https://doi.org/10.1007/s10646-022-02540-8

26. Takiyama M., Matsumoto T., Kaifuchi N., Mizuhara Y., Warabi E., Ohbuchi K., Mizoguchi K. In vitro assessment of the inhibitory effect of goreisan extract and its ingredients on the P-glycoprotein drug transporter and cytochrome P-450 metabolic enzymes. Xenobiotica. 2022;52(5):511–519. DOI: https://doi.org/10.1080/00498254.2022.2078750

27. Baameur L., Aggoun D., Messasma Z., Bouet G., Le Guillanton G., Daran J. C., Ourari A. Synthesis, crystal structure, quantum chemical calculations, electrochemistry and electro-catalytical properties as cytochrome P-450 model of tetradentate Mn(III)-Schiff base complex. Indian Journal of Chemical Technology. 2022;29(4):339–353. DOI: https://doi.org/10.56042/ijct.v29i4.56950

28. Махмудова Г. А. Влияние фермента цитохрома P-450 CYP2D6 на метаболизм тамоксифена при потенциальном совместном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Генетика в системе медицинских наук: мат-лы Юбилейной V Межвуз. (I Всеросс.) междисципл. студен. научн.-практ. конф. с международ. участием. М.: ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 2023. С. 110–112.

29. El-Ghiaty M. A., El-Mahrouk S. R., Alqahtani M. A., El-Kadi A. O. S. Differential modulation of cytochrome P450 enzymes by arsenicals in non-human experimental models. Drug metabolism reviews. 2023;55(4):405–427. DOI: https://doi.org/10.1080/03602532.2023.2254525

30. Solanki M., Pointon A., Jones B., Herbert K. Cytochrome P450 2J2: Potential Role in Drug Metabolism and Cardiotoxicity. Drug metabolism and disposition. 2018;46(8):1053–1065. DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.117.078964

31. Mohammed B., Dizaye K., Amin B. Drug metabolism and cytochrome P-450 (CYPs). Zanco Journal of Medical Sciences. 2024;28(1):119–128. DOI: https://doi.org/10.15218/zjms.2024.012

32. Asadi F., Fatemi M. H. Modeling of cytochrome P-450 enzyme inhibitors activities using 2D/3D QSAR. SN Applied Sciences. 2020;2(9):1580. DOI: https://doi.org/10.1007/s42452-020-03318-5

33. Nawaz U., Noor M., Waheed A. Cytochrome P-450 CYP2C19 genetic polymorphism and its relation with clopidogrel resistance. The Journal of the Pakistan Medical Association. 2023;73(12):2388–2392. DOI: https://doi.org/10.47391/JPMA.8025

34. Пилат Т. Л., Кузьмина Л. П., Коляскина М. М., Безрукавникова Л. М. Роль желудочно-кишечного тракта в процессах интоксикации и детоксикации организма. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;(11):118–125. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-183-11-118-125 EDN: SQSQQW

35. Hsu M. H., Johnson E. F. Structural characterization of the homotropic cooperative binding of azamulin to human cytochrome P450 3A5. Journal of Biological Chemistry. 2022;298(5):101909. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101909

36. Grzegorzewski Ja., Bartsch F., Köller A., König M. Pharmacokinetics of Caffeine: A Systematic Analysis of Reported Data for Application in Metabolic Phenotyping and Liver Function Testing. Frontiers in Pharmacology. 2022;12: 752826. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.752826

37. Kolisnyk I., Voloshin O., Savchenko I., Yanchevskyi O., Rashidi B. Enzymatic activity in microsomes, lipid peroxidation of mice hepatocytes under the sodium fluoride. Georgian Medical News. 2021;310:169–176.

38. Неумоина М. В., Шмакова Т. В., Перфилова К. М., Неумоина Н. В., Шутова И. В., Денисенко Т. Л., Трошина Т. А. Влияние полиморфизма CYP2C19 на метаболизм и эффективность использования ингибиторов протонной помпы (Обзор клинико-лабораторных исследований). Здоровье населения и среда обитания. 2021;(4):66–73. DOI: https://doi.org/10.35627/2219-5238/2021-337-4-66-73 EDN: GTTSME

39. Турсунова Н. В., Сыров В. Н., Хушбактова З. А., Торнуев Ю. В., Клинникова М. Г. Система монооксигеназ и обмен оксида азота в микросомах печени крыс при токсическом гепатите и воздействии сесквитерпеновых лактонов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;172(8):157–161. DOI: https://doi.org/10.47056/0365-9615-2021-172-8-157-161 EDN: VBOTUO

40. Tursunova N. V., Syrov V. N., Khushbaktova Z. A., Tornuev Y. V., Klinnikova M. G. Monooxygenase System and NO Metabolism in Liver Microsomes of Rats with Toxic Hepatitis and the Effect of Sesquiterpene Lactones. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2021;172(2):133–136. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-021-05349-3

41. Рахматов А. Б., Хикматов Р. С., Якубов М. Д., Абдурахимов А. А. Роль полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков в патогенезе кожного лейшманиоза. Дерматовенерология. Косметология. 2021;7(1):16–23. DOI: https://doi.org/10.34883/PI.2021.7.1.011 EDN: FVZZNA

42. Контаров Н. А., Погарская И. В., Бахромеева А. А., Контарова Е. О., Юминова Н. В. Изучение содержания цитохрома р-450 в ходе метаболизма полиаллиламина, обладающего противовирусной активностью. Известия ГГТУ. Медицина, фармация. 2022;(2):29–32. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=48667019 EDN: LMOBPT

43. Degraeve A. L., Haufroid V., Loriot A., Gatto L., Andries V., Vereecke L., et al. Gut microbiome modulates tacrolimus pharmacokinetics through the transcriptional regulation of ABCB1. Microbiome. 2023;11(1):138. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-023-01578-y

44. Guillemot-Legris O., Muccioli G. G. The oxysterome and its receptors as pharmacological targets in inflammatory diseases. British Journal of Pharmacology. 2022;179(21):4917–4940. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.15479

45. De Jong L. M., Jiskoot W., Manson M. L., Swen J. J. Distinct effects of inflammation on cytochrome P450 regulation and drug metabolism: Lessons from experimental models and a potential role for pharmacogenetics. Genes. 2020;11(12):1509. DOI: https://doi.org/10.3390/genes11121509

46. Попова О. С., Понамарев В. С., Кострова А. В., Агафонова Л. А. Фармакокинетические параметры кофеина у лабораторных животных в контексте оценки функционального состояния печени. Международный вестник ветеринарии. 2023;(2):142–149. DOI: https://doi.org/10.52419/issn2072-2419.2023.2.142 EDN: UAXPQW

47. Ходжаева М. Ю., Абдуахадов А. Свободные радикалы и их роль в возникновении оксидативного стресса. Интернаука. 2023;(36-1(306)):31–34.

48. Squair C. Generalized Anxiety Disorder (GAD) in a teaching laboratory beagle: Presentation, relative contributions, and treatment. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research. 2023;64-65:1–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jveb.2023.05.008

49. Rogaleva E., Semenenko K., Grin V., Svinkov A., Kuzminova E., Semenenko M. Evaluation of the Effectiveness of a New Selenium-Containing Drug at Acute Model Liver Damage in Poultry. Fundamental and Applied Scientific Research in the Development of Agriculture in the Far East: Agricultural Innovation Systems. Ussuriysk: Springer, Cham, 2022. pp. 243–252. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-91405-9_26

50. Husain I., Khan I. A., Khan S. I., Bala K. A review on phytochemicals, pharmacological activities, drug interactions, and associated toxicities of licorice (Glycyrrhiza sp.). Food Frontiers. 2021;2(4):449–485. DOI: https://doi.org/10.1002/fft2.110

51. Schwier N. C., Cornelio C. K., Boylan P. M. A systematic review of the drug–drug interaction between statins and colchicine: Patient characteristics, etiologies, and clinical management strategies. Pharmacotherapy. 2022;42(4):320–333. DOI: https://doi.org/10.1002/phar.2674

52. Kapelemera A. M., Uang Y. S., Wang L. H., Wu T. Y., Lee F. Y., Tai L., Wang C. C., Lee C. J. Pharmacokinetic Herb-Drug Interactions of Xiang-Sha-Liu-Jun-Zi-Tang and Paclitaxel in Male Sprague Dawley Rats and Its Influence on Enzyme Kinetics in Human Liver Microsomes. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:858007. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2022.858007

53. Матошин С. В., Шрамко С. В. Полиморфизм генов ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков и их роль при ранней потере беременности. Фундаментальная и клиническая медицина. 2023;8(4):133–141. DOI: https://doi.org/10.23946/2500-0764-2023-8-4-134-141 EDN: ZGRQNV

54. Manis M. M., Petersen K., Roberts M. Z., Kyle J. A. Managing the Drug-Drug Interaction With Apixaban and Primidone: A Case Report. Hospital Pharmacy. 2023;58(4):345–349. DOI: https://doi.org/10.1177/00185787221150928

55. Sevior D. K., Pelkonen O., Ahokas J. T. Hepatocytes: the powerhouse of biotransformation. The international journal of biochemistry & cell biology. 2012;44(2):257–261. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biocel.2011.11.011

56. Sychev D. A., Ashraf G. M., Svistunov A. A., Maksimov M. L., Tarasov V. V., Chubarev V. N. et al. The cytochrome P450 isoenzyme and some new opportunities for the prediction of negative drug interaction in vivo. Drug design, development and therapy. 2018;12:1147–1156. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S149069

57. Baillie T. A., Rettie A. E. Role of biotransformation in drug-induced toxicity: influence of intra- and interspecies differences in drug metabolism. Drug metabolism and pharmacokinetics. 2011;26(1):15–29. DOI: https://doi.org/10.2133/dmpk.dmpk-10-rv-089

58. Rodríguez Arcas M. J., García-Jiménez E., Martínez-Martínez F., Conesa-Zamora P. Role of CYP450 in pharmacokinetics and pharmacogenetics of antihypertensive drugs. Farmacia hospitalaria. 2011;35(2):84–92. DOI: https://doi.org/10.1016/j.farma.2010.05.006

59. You M. W., Kim H. J., Lim H. S., Kim S. Y., Byun J. H., Kim K. W., et al. Assessment of Liver Function Using Pharmacokinetic Parameters of Gd-EOB-DTPA: Experimental Study in Rat Hepatectomy Model. Contrast media & molecular imaging. 2018:6321316. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/6321316

60. Понамарев В. С., Попова О. С., Кострова А. В., Агафонова Л. А. Клиренс-тесты как метод диагностики патологий гепатобилиарной системы у животных. Аграрная наука Евро-Северо-Востока. 2023;24(6):924–938. DOI: https://doi.org/10.30766/2072-9081.2023.24.6.924-938 EDN: TKBPLY.